为了促进乳腺癌领域中青年医生的疾病认知和学术水平提升，方便各位同仁及时获取领域最新的研究资讯，鼓励青年医生从临床实践中激发出创新的科研思路，汝心飞YOUNG公众平台精心打造乳腺癌“病例分享”栏目。 为保证病例报道的真实性和还原度，本病例中可能涉及乳腺外科解剖及手术图片，虽经隐私处理，但仍有可能引起非医疗专业人士不适，敬请谅解！ 伊尼妥单抗一线治疗 一例HER2阳性晚期乳腺癌 患者董某，女，56岁 主诉：发现右侧乳房包块及右侧腋窝淋巴结肿大5月余 无相关疾病病史，个人史、婚育史无特殊，无家族史 体格检查：双侧乳房对称，乳头无内陷，皮肤无红肿、破溃，右乳外上象限距乳头约1cm可触及4×3cm肿物，质硬，界限不清，活动度差。右侧腋窝可触及肿大淋巴结。 实验室检查：CEA 3.9 ng/mL；CA15-3 7.4 U/mL；CA125 5 ng/mL 辅助检查： 头颅MRI、骨扫描、心脏彩超、腹部超声等全身基线评估未见明显异常 病理诊断：右侧乳腺浸润性癌，ER（-），PR（-），Her-2（3+）， Ki-67约55%，右侧腋窝淋巴结查见转移癌，右侧锁骨下淋巴结查见转移癌 临床诊断：右侧浸润性乳腺癌（T2N3M0） ? 2016-07 EC-TH方案行8周期新辅助化疗 表柔比星 90mg/m2； 环磷酰胺 600mg/m2； 多西他赛 100mg/m2； 注射用曲妥珠单抗 首次负荷剂量8mg/Kg；以后6mg/Kg维持治疗 手术治疗 ? 2016-12 行 右侧乳房单纯切除+右侧腋窝淋巴结清扫+锁骨下淋巴结清扫 手术 术后病理示：乳腺纤维间质增生伴玻璃样变性，局部泡沫细胞聚集，符合化疗后改，Ⅲ水平淋巴结1/3，Ⅱ水平淋巴结0/4，I水平淋巴结1/14，胸大小肌间淋巴结0/1 一线治疗 ? 2020年12月B超示：双侧颈部及锁骨上肿大淋巴结，皮髓质界限不清。骨扫描可见腰椎病变，考虑骨转移瘤。 THP方案： 白蛋白紫杉醇 260mg/m2； 伊尼妥单抗 首次8mg/Kg, 以后6mg/Kg； 注射用帕妥珠单抗 首次840mg， 以后420mg 颈部淋巴结及锁骨上淋巴结较前明显缩小，6个周期疗效评估达到PR 二线治疗 ? 2022.03 发现左肺下叶占位 CT引导下肺穿刺活检病理示：低分化腺癌，考虑乳腺癌转移，免疫组化：ER（-），PR（-），Her-2（3+），Ki-67约75% 吡咯替尼+卡培他滨 吡咯替尼 400mg/日 卡培他滨 1000mg/m2，2次/日 治疗结果：疗效评估：PR病史简介
治疗经过
总结与思考
HER2阳性乳腺癌是乳腺癌分子分型中的一种，HER2阳性乳腺癌易发生转移、复发，通常预后较差，但HER2阳性乳腺癌对靶向治疗及化疗敏感。在新辅助治疗中，HER2阳性乳腺癌病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率明显高于其他分型。CLEOPATRA研究证实，多西他赛联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗较多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗，可明显延长PFS和OS，THP方案是HER2阳性乳腺癌晚期一线的首选治疗方案。本例病例中，患者术后3年左右出现了骨转移和颈部淋巴结转移，患者接受了THP方案治疗，抗HER2单抗（H）使用的是伊尼妥单抗。HOPES研究结果显示，伊尼妥单抗联合化疗一线治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌疗效卓著、安全性良好，其疗效和安全性数据与曲妥珠单抗联合化疗晚期一线治疗HER2阳性乳腺癌的历史研究数据相当。HOPES研究晚期一线亚组分析结果在知名期刊TBCR正式发表（Translational Breast Cancer Research 《转化乳腺癌研究》，简称TBCR ）。数据结果显示，术后复发转移一线患者接受伊尼妥单抗联合化疗对比化疗，主要研究终点中位PFS显著延长，试验组达11.1个月，对照组3.3个月（P＜0.0001）；次要终点ORR以及DCR结果显示，试验组比对照组均显著提高（ORR为61.5%比29.7%，提高31.8%；DCR为93.8%比59.4%，提高34.4%，P值均＜0.05)。术后复发转移一线亚组数据与曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌历史研究的疗效和安全性数据相当。伊尼妥单抗在晚期HER2阳性乳腺癌治疗中可作为曲妥珠单抗非耐药患者的抗HER2 治疗选择之一。
这为伊尼妥单抗联合化疗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌提供了强有力的证据支持。由此，伊尼妥单抗在《2022中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》中被列为HER2阳性晚期乳腺癌H敏感患者抗HER2治疗的I级推荐用药，肯定了伊尼妥单抗与曲妥珠单抗在一线治疗转移性乳腺癌中的同等治疗地位，伊尼妥单抗成为晚期乳腺癌全程抗HER2治疗的基础药物。患者于2022年3月出现肺转移，PHENIX研究结果显示，曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨可提高ORR和PFS。同时PHOEBE研究证实，既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，吡咯替尼联合卡培他滨组的PFS优于Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨。因此，CSCO指南中推荐吡咯替尼联合卡培他滨，用于治疗曲妥珠单抗和紫杉醇治疗失败的患者。
专家点评
1. 该患者是否应该进行辅助强化治疗？
本病例为一例HR-/HER2阳性乳腺癌，初诊时为局部晚期，接受了化疗联合曲妥珠单抗的新辅助治疗，最终病理疗效评估为non-PCR，基于现有证据，该患者毫无疑问是应该接受辅助强化治疗的。但囿于当时临床证据的缺乏，患者并无可靠的辅助强化治疗措施可供选择。能够借鉴的临床试验为ExteNet研究，显示在完成1年的曲妥珠单抗治疗后，继续应用奈拉替尼强化治疗1年可显著改善生存。但ExteNet研究中，获益的亚组似乎主要为HR+/HER2+患者，而本例中患者为HR-/HER2+,因此采用这一方式进行辅助强化治疗的理由仍嫌不够充分，加之药物的可及性等，该患者并未进行辅助强化治疗，亦属合理。
2. 一线解救治疗中选择伊尼妥单抗是否可行？
该患者在术后3年出现转移复发，仍属于曲妥珠单抗治疗较为敏感人群，参考一线解救治疗的CLEOPATRA研究，可选择紫杉类药物联合曲妥珠及帕妥珠双靶治疗。在实际中，该患者选择了伊尼妥单抗联合帕妥珠单抗的双靶策略，这一方案是否可行值得讨论。事实上，伊尼妥单抗在体外的研究中证实，与曲妥珠单抗具有相似的生物学效应，而且，由于对抗体的Fc进行了改构，使得ADCC效应增强。既往的一系列研究均证实，在曲妥珠单抗耐药后，继续使用曲妥珠单抗仍能得到临床获益，一个可能的原因就在于抗体的ADCC效应在发挥作用。因此，从机制上说，伊尼妥单抗具有更好的疗效。在HOPES研究中，伊尼妥单抗也显示出了与曲妥珠单抗类似的疗效；在SOPHIA研究中，同样是Fc段改构的马格妥昔单抗，对经过包括曲妥珠单抗在内的多种抗HER2治疗后的患者，仍能显示出显著改善PFS的优势，也证实了这样一类药物的临床疗效。
该患者新辅助治疗中使用曲妥珠单抗并未达到PCR，也提示残余肿瘤确实存在对曲妥珠单抗的耐药，因此，在解救治疗中，更换一种可能具有更好作用的大分子单抗也具有一定的合理性。在CSCO指南中也指出，对于抗HER2的大分子单抗，亦包括生物类似物和伊尼妥单抗。当然，对这样一种选择，仍需包括真实世界数据在内的临床证据支持。
3.二线解救治疗的选择
患者在一线化疗联合双靶治疗进展后，基于现有证据（DESTINY-B03），首选方案为T-DXd. 但在临床实践中，药物尚不可及。而PHENIX及PHOEBE研究均证实，吡咯替尼联合卡培他滨在曲妥珠单抗经治的患者中，可显著延长PFS.因此，该患者接受了吡咯替尼联合卡培他滨的治疗。当然，在该患者的治疗中，进入不同的临床试验也是优选策略之一，可以更大程度地接受更新的药物治疗，改善生存。
病例提供
主治医师 硕士
空军军医大学西京医院甲乳血管外科
陕西省健康促进与教育协会肿瘤防治专委会委员
陕西省生育力保护与保存专业委员会委员
中国中青年乳腺癌手术视频比赛全国总冠军
先声杯CSCO病例演讲比赛全国二等奖
参与省级自然基金课题两项，国内外杂志发表论文10篇，参编著作1部。
病例点评
副主任医师，副教授，博士，硕士研究生导师
空军军医大学西京医院甲乳血管外科
中国抗癌协会肿瘤标记物专委会委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺分会总干事
陕西省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会药物治疗专业委员会常委
